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重大突破!清华饶子和院士团队合作破译抗新冠病毒关键药靶三维结构
2020-03-19 清华大学

近日

“清华大学-上海科技大学

抗新冠病毒联合攻关团队”

率先在国际上

成功解析新型冠状病毒

“RdRp (RNA依赖的RNA聚合酶)

-nsp7-nsp8复合物”

近原子分辨率的三维空间结构

揭示了该病毒遗传物质转录复制

机器核心“引擎”的结构特征

为开发针对新冠肺炎的药物

奠定了重要基础

  新冠肺炎疫情自2019年年底暴发以来,迅速在世界范围内扩散流行,目前全球累计确诊新冠肺炎约17万人,死亡人数超过6500人,已覆盖亚洲、美洲、欧洲、大洋洲、非洲的140多个国家,短时间内对世界各国造成了巨大冲击,对全人类产生了空前的影响。引起新冠肺炎的病原体是一种新型冠状病毒,它与此前前大家熟悉的严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)具有较近的亲缘关系,被感染的患者会以发热、乏力、干咳为主要临床表现,严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征,甚至死亡。目前为止尚无特效药和疫苗批准上市,而一个备受瞩目的广谱抗RNA病毒的药物——瑞德西韦(Remdesivir或GS-5734)仍处于临床研究阶段。因此,针对新型冠状病毒的药物靶点研究以及新药的研发迫在眉睫。

  新型冠状病毒在入侵细胞后,便开始大量复制和克隆;而病毒的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp,也被称为nsp12)则在病毒的遗传物质——RNA的合成过程中起着至关重要的作用。以RNA聚合酶为核心,病毒会巧妙的利用其它辅助因子(如nsp7/nsp8等)组装一台高效的RNA合成机器,进行自我复制。RNA聚合酶作为这台复制机器的核心部件,是病毒得以大量繁衍的关键,因而是最重要的抗病毒药靶之一。破坏该核心设备的功能,就能阻止病毒的“传宗接代”和数目扩增,达到最终的治疗目的。

  而瑞德西韦恰恰就是一个靶向RNA聚合酶的前药,当药物进入人体,通过代谢后,其最终产物就直接靶向病毒的RNA聚合酶。最近有报道称,国外医疗机构对一名新冠肺炎重症患者在同情用药的原则下使用了瑞德西韦,该患者病情迅速缓解。因此,瑞德西韦被认为是一个在新冠肺炎的治疗中极具前景的临床药物。但是,由于新型冠状病毒RNA聚合酶的三维结构完全未知,且瑞德西韦如何精确靶向病毒RNA聚合酶的机制仍不明了,这都为进一步开发更有效的抗病毒药物设置了重重障碍。

  清华大学医学院饶子和院士研究团队自从2003年SARS暴发以来,17年间致力于冠状病毒关键药靶的研究以及抗病毒新药的研发。研究团队在SARS暴发期间,就曾在世界上解析了首个SARS病毒蛋白质(主要蛋白酶)的三维空间结构,为抗SARS药物的研发提供了关键结构依据;随后研究团队又设计和开发出首个抑制所有冠状病毒的广谱抑制剂。同时,研究团队还在冠状病毒的入侵机制、病毒复制组装机制方面开展了系统的研究。在这次新冠肺炎疫情袭来之初,饶子和院士/杨海涛教授团队和蒋华良院士团队就组成攻关联盟,率先在国际上解析了首个新型冠状病毒蛋白质(主要蛋白酶)与抑制剂复合物的高分辨率三维结构,并在临床试验药物中发现了可以有效抑制新型冠状病毒的抑制剂。在此基础上,由饶子和院士/娄智勇教授/王权教授等组成“清华大学-上海科技大学抗新冠病毒联合攻关团队”,率先在国际上成功解析新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”复制机器2.9的冷冻电镜结构。

  上图:新型冠状病毒RdRp-nsp7-nsp8聚合酶复合物2.9分辨率分子结构(Coulomb potential map)。螺旋状分子为类比同类机制聚合酶判断的RNA模版链(灰色)与新生链(红色)的位置和走向;瑞德西韦预期以效应分子(GS-443902)的形式结合于催化反应中心阻断RNA合成(右下插图);背景为新型冠状病毒冷冻电子显微照片及聚合酶复合物处于不同视角下的分子形态。

  解析的复合物结构显示,新型冠状病毒的RNA聚合酶具有其他病毒RNA聚合酶的保守特征,并含有套式病毒(nidovirus)的NiRAN特征结构域;同时病毒RNA聚合酶与病毒的辅助非结构因子nsp7/nsp8组成了复制机器。令人兴奋的是,研究人员还在新型冠状病毒的RNA聚合酶的N端首次发现了“β发卡”结构域,而这一结构域的发现为阐明冠状病毒RNA聚合酶的生物学功能又提供了新的依据。研究团队通过对该原子分辨率结构的深入分析,发现了新型冠状病毒RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基,并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韦(Sofosbuvir)效应分子”复合物结构进行比对,提出了瑞德西韦的效应分子抑制新型冠状病毒RNA聚合酶的可能作用模式。本研究首次勾勒出新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”复制机器的内部构造,并为瑞德西韦的效应分子如何精确靶向复制机器的核心元件——病毒RNA聚合酶药物的机制提出了合理解释,这为深入研究新型冠状病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础,并为开发抗新冠肺炎的特效药开辟了新途径。

饶子和指导学生科研工作(拍摄于2020年1月中旬)

抗疫攻关小组通过视频会议进行交流(拍摄于2020年3月)

  上述成果以“Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV,a major antiviral drug target”(2019新型冠状病毒RNA依赖的RNA聚合酶结构,一个主要的抗病毒药物靶点)为标题的预印本已在BioRxiv在线发表(https://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.03.16.993386v1)。为了方便美高梅平台,mgm官网娱乐:的科技工作者、特别是药物研发的科技人员使用,该结构的坐标可到PDB蛋白质结构数据库(Protein Data Bank,PDB)下载(PDB ID:6M71)。

  清华大学、上海科技大学联合培养博士研究生高岩为论文第一作者,清华大学副研究员闫利明、清华大学博士研究生黄羽岑、上海科技大学博士研究生刘凤江为论文的并列第一作者,上海科技大学免疫化学研究所研究员王权、清华大学教授娄智勇、清华大学教授兼上海科技大学免疫化学研究所特聘教授饶子和院士为共同通讯作者。清华大学为第一完成单位。国家蛋白质科学中心(上海)主任兼上海科技大学生命科学与技术学院教授许文青、上海科技大学iHuman研究所教授刘志杰和澳大利亚昆士兰大学的Luke W. Guddat(卢克 W.古达特)教授参与了此项研究。研究团队特别感谢清华大学对攻关团队的支持,特许攻关队伍召集人员,在疫情期间顺利开展科研工作。此项工作还获得了上海科技大学电镜中心、免疫化学研究所、iHuman研究所、生命科学与技术学院、国家蛋白质科学中心(上海)、澳大利亚昆士兰大学和英国牛津大学的大力支持。

  原文链接:

  https://biorxiv.org/cgi/content/short/2020.03.16.993386v1

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